Crean medicinas a partir de bacterias intestinales para estas enfermedades

Un hombre sano de aproximadamente 20 años acudió al hospital tras dolores agudos en el estómago. Siete rondas de antibióticos durante 18 meses solo lo habían hecho sentir peor. Finalmente fue diagnosticado con Clostridium difficile (C. diff), una bacteria que infecta el intestino y provoca diarreas frecuentes. El paciente  explicó que su situación empeoró luego de que en 2012 le extrajeran la vesícula biliar. Los pacientes del hospital son propensos a C. diff, sin embargo, seguir con el tratamiento de antibióticos para otras enfermedades diezma la capacidad de lucha contra la infección de lo que los científicos llaman el microbioma intestinal (las mil millones de células que se mueven a través del sistema digestivo humano). “La bacteria no solo afectó mi intestino, estaba exhausto todo el tiempo y tenía muy mala retención mental, no podía concentrarme”. Desesperado, investigó posibles terapias y descubrió artículos sobre trasplantes fecales que eliminan la infección. Sin embargo, su gastroenterólogo se negó a realizar el procedimiento, así que decidió aplicarlo sí mismo. Para esto le pidió a su compañero de cuarto que le proporcionara una muestra de heces, luego compró un kit de enema de CVS, puso la mezcla en una licuadora, la destiló con un filtro de café y la bombeó a su intestino. Fue como si un mago le hubiera lanzado un hechizo, se recuperó por completo en unos días. Bienvenido a la nueva frontera más prometedora de la medicina: las heces. En los últimos 15 años, un creciente cuerpo de investigación científica ha destacado el papel crucial que juega el microbioma en la salud humana. Esta nueva comprensión podría conducir a tratamientos innovadores para una amplia gama de enfermedades; desde las más sencillas como dolencias digestivas y alergias alimentarias hasta padecimientos como el cáncer y  autismo. Actualmente se está trabajando en un medicamento derivado del microbioma para prevenir el asma infantil.

“Tan solo en los últimos 15 años hemos llegado a comprender la increíble diversidad del microbioma. Es como una selva tropical dentro de nuestros cuerpos, donde hay hasta 100 veces más genes bacterianos que humanos”, explica Smith.

Dicho de manera cruda, la idea es usar bacterias intestinales como medicinas. En los últimos cinco años, más de 50,000 artículos científicos han explorado los efectos del microbioma y los resultados han sido sorprendentes. Algunos tipos de bacterias intestinales parecen estimular o suprimir las respuestas inmunitarias en el cuerpo, mientras que otras parecen combatir los microbios que causan enfermedades. Una oleada de investigaciones de vanguardia tiene el potencial de ofrecer gran cantidad de nuevas terapias que reducirán enormemente el sufrimiento humano y generarán enormes ganancias para los pioneros del campo. Los científicos dieron pasos agigantados al transferir las células del microbioma intestinal de ratones obesos a los delgados, ¿el resultado? Los receptores aumentaron de peso. En otro estudio, los pacientes con melanoma a los que les fueron aplicados microbiomas más diversos, tuvieron una mejor respuesta a la inmunoterapia. En cuanto a los ratones inyectados con bacterias intestinales de los corredores de maratón lograron alcanzar distancias más largas. El nuevo medicamento para la obesidad podría costar más de 20,000 millones de dólares (mdd). Te puede interesar: ‘El cáncer no espera’: escasez de medicinas para niños aviva la angustia Hasta ahora, la terapia derivada del microbioma más convincente es la aplicación de un trasplante fecal para tratar el C. diff, que afecta a medio millón de estadounidenses por año y mata a 15,000. En 2013, el New England Journal of Medicine (el diario semanal de estudios médicos desarrollado en Reino Unido) publicó un artículo que sorprendió a la comunidad científica e impulsó la inversión del desarrollo de fármacos a partir de microbiomas. En un ensayo aleatorio, el 94% de los pacientes que presentaban infecciones estomacales por C. diff, se recuperaron tras recibir trasplantes fecales. Para poner esto en contexto, los medicamentos contra el cáncer tienen tasas de eficacia tan bajas del 10% y han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

“Actualmente no creo que haya otro campo de la medicina que sea tan prometedor para el futuro como el microbioma”, dice Olle.

Miles de millones de dólares se están invirtiendo en la medicina de microbiomas. Gbola Amusa, médico y socio de Chardan (un banco de inversión enfocado en el cuidado de la salud en Nueva York) calcula que el monto total invertido desde 2014 es de más de 5,000 mdd. Los multimillonarios innovadores, incluidos Bill Gates, Marc Benioff  (fundador de Salesforce) y Vinod Khosla (capitalista de riesgo de Silicon Valley) están financiando nuevas empresas de microbioma. Además Gates, Benioff y Mark Zuckerberg han hecho donaciones para apoyar la investigación de microbiomas en instituciones como Stanford, la Universidad de Washington y la Universidad de California. La carrera está en marcha para la aprobación de la FDA del primer medicamento hecho de bacterias intestinales. Sin embargo, los avances científicos en este campo aún son relativamente nuevos. En Oppenheimer, Nueva York, Mark Breidenbach explica que el entusiasmo de los inversores hacia las empresas de microbiomas ha descendido porque “no hay consenso sobre lo que puede hacer el microbioma”. Por otro lado, Amusa es más optimista. “La ciencia está cambiando y cuando se trata de pruebas, estas empresas de biotecnología valdrán no cientos de mdd, sino miles de mdd”. La startup, Finch Therapeutics, con sede en Somerville, Massachusetts, es una de las empresas más prometedoras que desarrollan medicamentos a partir de microbiomas. Su cofundador Mark Smith, era un estudiante graduado de microbiología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) cuando el paciente de 20 años con C. diff le pidió ayuda. “Al conocerlo tuve que aclararle que yo soy microbiólogo, no médico”, dice Smith. La terrible experiencia del paciente motivó a Smith a crear OpenBiome (el equivalente de un banco de sangre público para heces humanas) en 2013, mientras aún estudiaba en MIT. La organización sin fines de lucro de Cambridge, la primera de su tipo en el mundo, ha suministrado heces para más de 53,000 trasplantes en 1,200 hospitales y clínicas de Estados Unidos. Inspirado por la demanda de trasplantes, Smith cofundó Finch en 2016 (nombre inspirado por el diverso grupo de pinzones que Charles Darwin descubrió en las Islas Galápagos) con el objetivo de desarrollar una píldora que atacara el C. diff y fuera aprobada por la FDA. Hoy en día, la mayoría de los médicos realizan trasplantes fecales a través de una colonoscopia, por un costo de hasta 5,000 dólares. Sin embargo, el procedimiento no está aprobado por la FDA ni es cubierto por el seguro de salud. Smith y sus 80 empleados ocupan dos pisos en un parque industrial (que anteriormente albergaba oficinas administrativas y espacio de almacenamiento para los Museos de Arte de Harvard). Smith caracterizado por ser alto, delgado y con penetrantes ojos azules, agradece las bromas inevitables que conlleva ser un emprendedor de heces humanas. A pesar de esto, Smith ha recaudado un capital serio, los fondos de riesgo son de 130 mdd, además, Finch tiene una asociación con el gigante farmacéutico Takeda con sede en Tokio, para desarrollar medicamentos para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que en conjunto afecta a 10 millones de personas en todo el mundo. Finch también trabaja en un medicamento para tratar el autismo. Tradicionalmente, los científicos comienzan recopilando los datos obtenidos de experimentos en ratones. Sin embargo, Finch está aplicando primer un enfoque “humano”, omitiendo los experimentos con roedores y analizando las heces de pacientes humanos que se han recuperado tras recibir trasplantes fecales. “Analizamos qué funciona en los pacientes y descubrimos cómo fabricar nuestros medicamentos”, dice Smith. Para fabricar uno de los medicamentos contra el C. diff, Finch extrae lo que describe como el “espectro completo” de las bacterias y toma una muestra de heces humanas provenientes de un donante sano, cuidadosamente seleccionado y deshidratado para obtener el equivalente de un trasplante fecal de una sola píldora. También trabaja en medicamentos más simples elaborados con cinco o 10 bacterias clave. Actualmente espera los resultados de su primer ensayo de Fase 2 (que demuestra la eficacia) de la cápsula de C. diff de espectro completo para finales del segundo trimestre de 2020.

“Incluso si solo algunas de las terapias de microbiomas en las que trabajamos se concretan, tendrán un gran impacto en la salud pública”, asegura Smith.

Bernat Olle, doctor del MIT, dirige Vedanta Biosciences (un desarrollador de medicamentos a partir de microbioma) con sede en Cambridge, Massachusetts, desarrollado desde hace nueve años con fondos de 112 mdd, incluidos los 10 mdd de la Fundación Bill y Melinda Gates. La inversión de Gates apoya la investigación preclínica en Vedanta con el objetivo de desarrollar un medicamento derivado de bacterias intestinales que prevenga la desnutrición infantil en el mundo. Recordemos que casi 200 millones de niños menores de cinco años sufren retraso en su crecimiento, lo que desencadena aproximadamente 1.5 millones de muertes cada año. “Los niños desnutridos luchan por aumentar de peso, incluso cuando se alimentan adecuadamente. La investigación emergente sugiere que esto se debe a que su microbiota intestinal actúa de forma anormal, por lo que la aplicación de cepas bacterianas intestinales beneficiosas podrían ayudar a corregir este desequilibrio”, explica Olle. Del mismo modo, Vedanta mantiene dos asociaciones con grandes compañías farmacéuticas (incluida Bristol-Myers Squibb que desarrolla medicamentos para aumentar la efectividad de la inmunoterapia con el fin de tratar el melanoma y los tipos de cáncer colorrectal y gástrico). Al igual que Finch, Vedanta trabaja en un medicamento para tratar el recurrente C. diff. Dentro del laberinto de laboratorios y salas de almacenamiento de Vedanta hay un congelador de gran tamaño que contiene materia fecal de 275 donantes de cuatro continentes, incluida una tribu indígena en Papua Nueva Guinea. Vedanta aisla y luego prueba las bacterias de cada muestra con la esperanza de determinar qué cepas producen los medicamentos más efectivos. Olle, un inmigrante catalán que acostumbra dirigirse en bicicleta al trabajo, llegó en 2020 a Estados Unidos para estudiar ingeniería química en el MIT, donde se centró en la ciencia emergente del uso de organismos vivos como las bacterias para producir medicamentos. En 2007, tras obtener un doctorado en MIT y una maestría en la Sloan School, se unió a PureTech Health, una firma de biotecnología ubicada en Boston. En 2010, PureTech lo respaldó en el lanzamiento de Vedanta con cinco cofundadores, todos científicos, incluidos grandes nombres como el de Kenya Honda, profesor de microbiología en la escuela de medicina de la Universidad de Keio en Tokio. Honda publicó un documento innovador sobre la conexión entre las bacterias intestinales y las células T reguladoras, que se sabe que previenen enfermedades inflamatorias. “Piensa en estas células como las fuerzas de paz del intestino de las Naciones Unidas”, dice Olle. El trabajo de Honda ha sugerido que las células codificadas en el ADN humano están influenciadas por las bacterias que viven dentro del humano. “Este trabajo me ha obligado a repensar lo que significa ser humano. No solo somos el producto del genoma del Homo sapiens”, explica Olle. Sin embargo, la fiebre de oro ha a traído a charlatanes, más de media docena de nuevas empresas están utilizando el microbioma como una palabra de moda para el marketing, con el fin de vender pruebas que analizan las heces. Para esto, le proporcionan al consumidor unos kits para que el consumidor envíe una pequeña muestra a un laboratorio y pretenden transmitir “valiosos datos” de salud personalizados, como consejos de nutrición. Esto a pesar de que los científicos han aclarado que actualmente no es posible extraer recomendaciones dietéticas útiles de los desechos de una persona. Sin embargo, los vendedores de kits tienen cuidado de no hacer afirmaciones específicas sobre el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades particulares para evitar la supervisión estricta de la FDA. Por ejemplo, hace cuatro años Jain, el exmillonario de InfoSpace, lanzó Viome, una empresa que vende en línea una supuesta prueba de inteligencia intestinal por 119 dólares. Luego de analizar una muestra de heces del tamaño de un guisante, envía a los clientes un informe personalizado de 60 páginas con “recomendaciones dietéticas” destinadas a supuestamente equilibrar su microbioma. Por ejemplo, podría recomendar el aumento del consumo de “superalimentos” como brotes de alfalfa y anchoas o bien, evitar las judías verdes y el hongo kombucha. Jain ha declarado que Viome vendió más de 100,000 kits y acumuló más de 15 mdd en ingresos, durante el año pasado. “Las afirmaciones y recomendaciones de Viome no están respaldadas por ningún científico”, aclara Jonathan Eisen, profesor de microbiología médica, quien dirige la investigación de microbiomas en la Universidad de California. “Lo que dicen es engañoso”, reitera. Una docena de ex empleados de Viome han expresado que creen que la compañía vende un producto de valor dudoso. Seis de esos ex trabajadores describen las recomendaciones alimentarias como “pseudociencia”.

“Cualquiera que diga esto no entiende cómo funciona nuestra ciencia y cómo hacemos las recomendaciones. No es mi trabajo convencer a todos; lo es continuar ayudando a hacer este mundo, un mejor lugar”. responde Jain.

En 1982, Jain emigró desde India a Estados Unidos y trabajó en Microsoft desde 1989 hasta 1996, año en el que fundó InfoSpace, también en Bellevue, entregó contenido de Internet a los primeros teléfonos celulares y su patrimonio neto se disparó a 8,000 mdd, luego ascendió a 220 mdd cuando estalló la primera burbuja de Internet. Posteriormente siguió una avalancha de demandas de accionistas y la junta de InfoSpace lo despidió como CEO a fines de 2002. Antes de abandonar la compañía, compró una mansión de 13 mdd en las orillas del lago Washington, nada lejos de Jeff Bezos y Bill Gates. A pesar de no tener experiencia en ciencia o medicina, Jain ha logrado recaudar 75 millones de inversionistas, incluidos Benioff y Khosla quienes declinaron hacer algún comentario sobre sus inversiones en microbiomas. Sin embargo, Alex Morgan, director de Khosla Ventures, quien cuenta con maestría y  doctorado en Stanford, sugiere que la decisión de Khosla para respaldar a Viome no tiene nada que ver con el asesoramiento nutricional. En cambio, explica que la empresa invirtió porque Viome contrató a un equipo de científicos del Laboratorio Nacional de Los Alamos perteneciente al Departamento de Energía Estados Unidos. Además, Viome habría llegado a un acuerdo con el laboratorio para licenciar una valiosa plataforma tecnológica que tiene la capacidad única para secuenciar la actividad bioquímica en microorganismos.

“El objetivo es demostrar científicamente que no es vudú ni un placebo”, dice Jain.

Incluso si Jain vendiera aceite de serpiente, Viome podría tener un valor significativo. En noviembre de 2019,  el gigante farmacéutico británico, GlaxoSmithKline, llegó a un acuerdo de regalías con Viome para usar su tecnología con el fin de ayudar a desarrollar vacunas derivadas de microbiomas. Por otro lado, el microbiólogo, Sarkis Mazmanian, de California, es considerado uno de los principales gurús de la investigación de microbiomas. En 2012, la Fundación MacArthur le otorgó la subvención de “genio” y 500,000 dólares por su trabajo enfocado en el  microbioma y la enfermedad. Desde entonces, ha explorando una de las conexiones más intrigantes en la salud humana: el “eje intestino-cerebro”. La tesis de su trabajo es que las bacterias que habitan el abdomen tienen un impacto directo en la salud neurológica, lo que tiene profundas implicaciones en enfermedades como el autismo, Parkinson y Alzheimer. En 2008, dos años luego de unirse a la facultad de Caltech del Instituto Tecnológico de California, Mazmanian publicó una historia de portada en la revista Nature que documentaba su exitoso tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal, aplicada en ratones con bacterias intestinales humanas. Un colega de Caltech, Paul Patterson, que investigó el autismo en ratones, vio una posible conexión con los problemas digestivos que sufren hasta el 60% de los niños con autismo. Juntos comenzaron a probar si las bacterias intestinales humanas podrían inducir y mejorar los síntomas similares al autismo en ratones. En medio de sus primeros trabajos, su colega Patterson, fue diagnosticado con cáncer cerebral mortal. Durante 2014, en una habitación de hospital de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), donde Patterson estaba esperando la cirugía, Mazmanian firmó unos documentos para que su colega tuviera participación en una compañía que desarrollaría medicamentos a partir de sus experimentos. “Quería que Paul obtuviera el reconocimiento de su contribución”, dice Mazmanian. Lamentablemente Patterson murió el mes siguiente. Mazmanian está llevando a cabo su investigación en su laboratorio subterráneo, ubicado en Caltech, donde experimenta con 1,000 ratones libres de gérmenes (nacidos por cesárea y bajo condiciones estériles para garantizar que estén libres de bacterias) que viven dentro de burbujas rectangulares cubiertas de plástico. Los estudiantes de posgrado empapan la comida de los animales con varios microbios intestinales para evaluar qué bacterias promueven temblores y problemas motores en roedores, que se correlacionan con los síntomas de Parkinson en humanos. En 2016, David Donabedian, doctor en química, quien era entonces socio de Longwood Fund (una firma de capital de riesgo de Boston) se ofreció como voluntario para recaudar dinero y hacer avanzar la empresa biotecnológica de Mazmanian. La compañía llamada Axial Biotherapeutics, con sede en Waltham, Massachusetts, tiene 55 mdd de respaldo y 30 empleados. Con Donabedian como CEO, Axial se encuentra en las primeras etapas de desarrollo de medicinas sintéticas hechas de pequeñas moléculas, que se espera absorban los subproductos particulares de las bacterias intestinales (llamados “metabolitos“) que parecen exacerbar los síntomas del autismo. También trabajan en un medicamento para tratar los problemas digestivos que sufren muchas personas con Parkinson. En Estados Unidos, más de 1 millón de personas sufren de autismo y aún no hay medicamentos para tratarlo; otro millón adicional tiene Parkinson. Aquí el gran interrogante es: ¿Cuál sería el valor de un medicamento aprobado por la FDA para cualquier condición? “No puedo darle un tamaño de mercado, pero si cualquiera de los dos funciona, será enorme”, dice Donabedian Chris Howerton, analista de biotecnología en Jefferies (banco de inversión de Nueva York) es menos tímido. “Si cada documento de microbioma se convierte en una terapia probada, podría afectar los mercados de medicamentos para las principales categorías de enfermedades, que en conjunto valían 350,000 mdd para 2018 solamente en Estados Unidos. La amplitud de la aplicación potencial del microbioma es realmente tentadora e innovadora”, finaliza Howerton. También lee: Más de 200 medicamentos pueden causar pérdida auditiva: especialista